Rolle von p53 und NF-kappaB bei einer durch Epigallocatechin-3-Gallat induzierten Apoptose von LNCaP-Zellen.

Oncogene 2003 Jul 31; 22(31): 4851-9

Hastak K; Gupta S; Ahmad N; Agarwal MK; Agarwal ML; Mukhtar H
Abteilung für Umweltgesundheitsdienste, Case Western Reserve University, Cleveland, OH 44106, USA

Wir haben kürzlich aufgezeigt, dass die orale Verabreichung von Polyphenolen des grünen Tees die Prostata-Karzinogenese bei einem transgenen Mausmodell des Prostatakrebses hemmt. Dies deutet darauf hin, dass die Induktion der Apoptose bei Prostatakrebszellen für diese Wirkungen verantwortlich ist. Ein Großteil der chemopräventiven Wirkungen des grünen Tees wird auf dessen polyphenolen Hauptbestandteil (-)-Eppigallocatechin-3-Gallat (EGCG) zurückgeführt. Bei einer neueren Studie berichteten wir, dass die durch EGCG-induzierte Apoptose in LNCaP-Zellen des Prostatakarzinoms bei Menschen über eine Modulation zweier miteinander verwandter Wege vermittelt wird: (a) durch eine Stabilisierung von p53 durch Phosphorylierung auf kritischen Serinrückständen und einer durch p14ARF vermittelnden Abwärtsregulierung von Murin-Doppelminuten-2(MDM2)-Protein und (b) durch eine negative Regulierung der NF-kappaB-Aktivität, wodurch die Expression des proapoptotischen Proteins Bcl-2 vermindert wird. Die durch EGCG-induzierte Stabilisierung von p53 bewirkte eine aufwärtsgerichtete Regulierung in der übertragenen Wirkung, was dadurch zu einer Aktivierung der nachfolgenden Zielsetzungen p21/WAF1 und Bax führte. Somit hat EGCG eine gleichzeitige Wirkung auf zwei wichtige Transkriptionsfaktoren p53 und NF-kappaB, und bewirkt eine Änderung in dem Verhältnis von Bax/Bcl-2 auf eine Art und Weise, die die Apoptose begünstigt. Dieser geänderte Ausdruck von Mitgliedern der Bcl-2-Familie löste die Aktivierung von Initiator-Caspasen 9 und 8 aus, gefolgt durch eine Aktivierung der Effektor-Caspase 3. Die Aktivierung der Caspasen führte zu Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Spaltung und Induktion der Apoptose. Zusammengenommen weisen die Daten darauf hin, dass EGCG die Apoptose in menschlichen Prostata-Karzinomzellen hemmt, indem das Gleichgewicht zwischen pro- und antiapoptotischen Proteinen zugunsten der Apoptose verlagert wird.